作者：蔡晧东 主任医师 北京地坛医院
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导读
丙型肝炎直接抗病毒药对丙型肝炎病毒（HCV）的快速抑制作用有目共睹。除达拉他韦联合阿舒瑞韦方案的疗程需要24周外，其他方案对于无肝硬化患者大多仅需要12周疗程，有些方案（如格卡瑞韦/哌仑他韦）的疗程仅8周[1]。这些药物治疗方案在一般情况下治疗3~4周，即达到在血液中检测不到HCV RNA的疗效[2,3]。
但是，丙型肝炎直接抗病毒药常与多种药物存在相互作用，可能影响药物的疗效或安全性。最近，Stark和Cole[4]报道的1例卡马西平与来迪派韦/索磷布韦相互作用的病例引起了我的关注。
Stark和Cole[4]报道了1例63岁男性HCV基因3a型感染患者（体重76 kg），既往患有失眠、高血压、慢性阻塞性肺疾病、生物瓣膜置换术、高脂血症、双相情感障碍，每日口服治疗药物包括卡马西平（400 mg/d）、奎硫平（600 mg/d）、氯雷他定（10 mg/d）、鱼油（1000 mg/d）、阿司匹林（81 mg/d）、沙柳酸（750 mg/d）、加巴喷丁（800 mg/d）、赖诺普利（5 mg/d）、阿替洛尔（50 mg/d）和多糖酯（240 mg，2次/天）等。
治疗前实验室检查：HCV RNA 6.25 log（1786584 IU/ml，可检测值下限<15 IU/ml），丙氨酸氨基转移酶（ALT） 140 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST） 139 U/L，碱性磷酸酶（ALP） 85 U/L，总胆红素 0.6 mg/dl（10.26 μmol/L），白蛋白 35 g/L，INR 1.0，血肌酐 0.8 mg/dl（70.7 μmol/L），血小板 162×109/L，抗艾滋病病毒（HIV）阴性，乙型肝炎病毒（HBV）血清学检测阴性；FIB-4指数为3.25，Child Pugh评分为A级，腹部CT示肝脏脂肪浸润，脾不大。
根据患者的情况，计划给予来迪派韦/索磷布韦（90 mg/400 mg，1次/天）联合利巴韦林（600 mg，2次/天）12周方案治疗。治疗前，医师对患者服用药物的相互作用进行了评估，发现卡马西平是一种强效P糖蛋白（P-gp）诱导剂，Lexicomp数据库药物相互作用危险分级[5]为X级；而来迪派韦/索磷布韦都是P-gp的底物，卡马西平可导致来迪派韦/索磷布韦代谢加快，血药浓度降低，从而影响疗效。经患者同意，停用卡马西平，改用双丙戊酸钠治疗。考虑到长期服用卡马西平的患者血浆半衰期为12~17小时，在患者停用卡马西平后3天开始丙型肝炎治疗。
但是，患者的HCV RNA下降速度极慢，HCV RNA在治疗3周时为3.2 log（1574 IU/ml），在治疗5周时为1.54 log（35 IU/ml），直到治疗7周时才达到检测不到的水平（图1）。期间检测卡马西平血药浓度为阴性（<2.0 μg/ml），丙戊酸钠血药浓度为87.2 μg/ml；患者治疗依从性良好。
尽管抗HCV治疗的启动在停用卡马西平之后，Stark和Cole[4]仍认为本例患者病毒学应答的延迟与卡马西平有关。为此，该例患者来迪派韦/索磷布韦的疗程被延长至16周。
图1 预测病毒学应答及本例患者的实际病毒学应答
药物的相互作用可以通过一种药物对代谢酶（CYP450）或转运体（P-gp）的诱导作用使另一种药物的代谢加快。这种诱导作用分为诱导过程（代谢酶或转运体的基因转录增加）和去诱导过程（停用诱导剂后代谢酶或转运体的基因转录逐渐恢复正常）[6,7]。
在某些情况下，具有强诱导剂作用的药物在停用后，其去诱导过程的时间可能超过药物在体内清除的时间，即在停药一段时间后（甚至药物已从体内完全清除）其诱导的代谢酶或转运体基因转录才能恢复正常。在其诱导的代谢酶或转运体基因转录仍未完全恢复正常的一段时间内，使用与其有相互作用的药物时，该药物的代谢仍会受到一定影响。
有文献报道，CYP450酶系统的去诱导过程在停用强诱导剂后2~4周才能完全恢复正常[8,9]。而卡马西平治疗时，血药浓度达到稳态后，P-gp的活性水平被药物上调；卡马西平停药后，即使在血液中的药物水平无法检测到的情况下，P-gp活性上调还会延长一段时间（图2）[10]。有关强效P-gp诱导剂停药后对P-gp的作用时间目前尚不清楚，据Stark和Cole[4]估计，卡马西平对P-gp活性上调的影响作用也会持续2~4周。
图2 卡马西平血药浓度水平与P-糖蛋白活性的关系
Stark和Cole[4]报道的这个病例让我们不仅认识到卡马西平与丙型肝炎直接抗病毒药物的相互作用，还提醒我们不要忽略药物去诱导过程产生的隐性药物反应（invisible drug reaction）所致相互作用。
参考文献：
[1]中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华肝脏病杂志. 2019. 27(12): 962-979.
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[4]Stark JE, Cole JL. Deinduction of P-glycoprotein resulting in delayed viral response during hepatitis C treatment[J]. J Clin Pharm Ther. 2021 .
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